En la investigación han identificado los factores epigenéticos que contribuyen a la pérdida de memoria, y también han encontrado formas de revertirlos temporalmente en un modelo experimental animal

El Médico Interactivo

Una investigación que se publica en la revista ‘Brain’ revela un nuevo enfoque de la enfermedad de Alzheimer (EA) que puede eventualmente hacer posible revertir la pérdida de memoria, un sello de la patología en sus últimas etapas. El equipo, dirigido por científicos de la Universidad de Búfalo (UB), en Estados Unidos, descubrió que al centrarse en los cambios genéticos causados por influencias distintas de las secuencias de ADN, llamadas epigenéticas, fue posible revertir el deterioro de la memoria en un modelo animal de EA.

“En este documento, no solo hemos identificado los factores epigenéticos que contribuyen a la pérdida de memoria, también encontramos formas de revertirlos temporalmente en un modelo animal de EA”, señala la autora principal Zhen Yan, profesora distinguida en el Departamento de Fisiología y Biofísica de la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas Jacobs de la UB.

La investigación se llevó a cabo en modelos experimentales con mutaciones genéticas para la EA familiar, donde más de un miembro de la familia tiene la enfermedad, y en tejidos cerebrales post mortem de pacientes con EA. La EA resulta de factores de riesgo genéticos y ambientales, como el envejecimiento, que se combinan para producir cambios epigenéticos, lo que lleva a cambios en la expresión génica, pero se sabe poco sobre cómo ocurre esto.

Los cambios epigenéticos en la EA se producen principalmente en las etapas posteriores, cuando los pacientes no pueden retener la información recientemente aprendida y exhiben el declive cognitivo más dramático, dice Yan. Una razón clave para el deterioro cognitivo es la pérdida de receptores de glutamato, que son críticos para el aprendizaje y la memoria a corto plazo.

“Encontramos que, en la enfermedad de Alzheimer, muchas subunidades de receptores de glutamato en la corteza frontal están reguladas a la baja, interrumpiendo las señales excitadoras, lo que afecta a la memoria de trabajo”, señala Yan.

Los investigadores encontraron que la pérdida de los receptores de glutamato es el resultado de un proceso epigenético conocido como modificación represiva de histonas, que se eleva en la EA. Lo vieron tanto en los modelos experimentales que estudiaron como en el tejido post mortem de pacientes con Alzheimer.

Yan explica que los modificadores de histonas cambian la estructura de la cromatina, que controla cómo el material genético obtiene acceso a la maquinaria transcripcional de una célula. “Esta modificación anormal de la histona ligada a la EA es lo que reprime la expresión génica, disminuyendo los receptores de glutamato, lo que conduce a la pérdida de la función sináptica y a los déficits de memoria”, detalla Yan.

Potenciales objetivos farmacológicos

Esta experta entiende que el proceso ha revelado posibles objetivos farmacológicos, ya que la modificación de histonas represivas está controlada o catalizada por enzimas. “Nuestro estudio no solo revela la correlación entre los cambios epigenéticos y la enfermedad de Alzheimer, también descubrimos que podemos corregir la disfunción cognitiva dirigiéndonos a las enzimas epigenéticas para restaurar los receptores de glutamato”, subraya Yan.

Se inyectó a los animales con EA tres veces con compuestos diseñados para inhibir la enzima que controla la modificación represiva de histonas. “Cuando dimos a los animales de la enfermedad de Alzheimer este inhibidor de enzimas, vimos el rescate de la función cognitiva confirmado a través de las evaluaciones de la memoria de reconocimiento, la memoria espacial y la memoria de trabajo. Nos sorprendió bastante ver una mejora cognitiva tan dramática”, dice Yan.

“Al mismo tiempo, vimos la recuperación de la expresión y función del receptor de glutamato en la corteza frontal”. Las mejoras duraron una semana; por lo que los estudios futuros se centrarán en desarrollar compuestos que penetren en el cerebro con mayor eficacia y, por lo tanto, sean más duraderos.

Ventaja epigenética

Los trastornos cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer, a menudo son enfermedades poligénicas, explica Yan, donde hay muchos genes involucrados y cada gen tiene un impacto moderado. Un enfoque epigenético es ventajoso, considera, porque los procesos epigenéticos controlan no solo un gen sino muchos genes. “Un enfoque epigenético puede corregir una red de genes, que restaurará colectivamente las células a su estado normal y la función cerebral compleja”, plantea.

“Hemos proporcionado evidencia que demuestra que la regulación epigenética anormal de la expresión y función del receptor de glutamato contribuyó en al deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer –concluye Yan–. Si se normalizan muchos de los genes desregulados en la EA al atacar enzimas epigenéticas específicas, será posible restaurar la función y el comportamiento cognitivos”.